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        注射用左卡尼汀細菌內毒素檢查方法的研究

        發布時間:2015-12-10 15:16:55   點擊數:


        【摘要】 目的 建立注射用左卡尼汀細菌內毒素的檢查方法。 方法 按《中國藥典》2005年版二部附錄進行。 結果 選用靈敏度為0.25EU·ml-1的鱟試劑,本品在5mg·ml-1以下濃度不干擾內毒素實驗。 結論 用本法檢查注射用左卡尼汀中的細菌內毒素可行。

         

        【關鍵詞】 注射用左卡尼??;細菌內毒素;鱟試劑

         

        左卡尼汀是哺乳動物能量代謝中需要的體內天然物質,其主要功能是促進脂類代謝。注射用左卡尼汀臨床上用于慢性腎衰長期血透病人因繼發性肉堿缺乏產生的一系列并發癥狀,采用靜脈推注給藥。為此,我們參照《中國藥典》2005年二部版附錄“細菌內毒素檢查法”,對本品進行了細菌內毒素檢查的方法研究。

         

          1 材料與方法

         

          1.1 材料

         

          1.1.1 鱟試劑(TAL) 批號0705101,靈敏度λ=0.25EU·ml-1,湛江安度斯生物有限公司;批號07060112, 靈敏度λ=0.25EU·ml-1,福州新北生化工業有限公司;規格均為0.1ml/安瓶。

         

          1.1.2 細菌內毒素工作標準品(WSE) 批號2006-4,160EU/支,中國藥品生物制品檢定所。

         

          1.1.3 細菌內毒素檢查用水(BET水) 批號0612260, 5ml/支,湛江安度斯生物有限公司。

         

          1.1.4 注射用左卡尼汀

         

          1.1.5 儀器 自動旋渦混合器(XW-80A),恒溫水浴箱等。

         

          1.1.6 玻璃器材 試管、刻度吸管等均經250℃干烤2h除細菌內毒素。

         

          1.2 方法

         

          1.2.1 細菌內毒素限值(L)的確定 根據公式L=K/M,非腸道給藥途徑的注射劑K為5.0EU/kg.h,M為1h內每公斤體重人的最大給藥劑量。本品臨床上成人每次最大用量為20mg/kg,則L=5÷20=0.25EU·mg-1。美國現行版藥典收載此藥,其細菌內毒素限值為0.1EU·mg-1,較計算值嚴,故確定本品細菌內毒素限值為0.1EU·mg-1。

         

          1.2.2 本品干擾試驗有效濃度的確立 目前市售鱟試劑常用靈敏度(λ)為0.5~0.03EU·ml-1,故選用λ為0.25EU·ml-1的鱟試劑,按0.1EU·mg-1的限值進行檢查時,本品的最大有效濃度(Cmax)和最小有效濃度(Cmin)分別為

         

          Cmax=0.5EU·ml-1÷0.1EU·ml-1=5mg·ml-1

         

          Cmin=0.03EU·ml-1÷0.1EU·ml-1=0.3mg·ml-1

         

          因此,首先以5mg·ml-1濃度的供試液進行干擾試驗。

         

          1.2.3 鱟試劑靈敏度復核試驗、干擾試驗 按《中國藥典》2005年二部版附錄“細菌內毒素檢查法”進行。

         

          2 結果

         

          2.1 鱟試劑靈敏度復核 按《中國藥典》2005年版二部附錄“細菌內毒素檢查法”進行,二批鱟試劑均符合規定。

         

          2.2 干擾預試驗 選用λ為0.25EU·ml-1的鱟試劑,用BET水將樣品稀釋成5mg·ml-1、2.5mg·ml-1系列濃度溶液,記為NPC,另制備同樣系列濃度的供試液,并使每一供試液均含2λ、0.25λ濃度的內毒素,同時作陰性(NC)和陽性(PC)對照管,進行初篩試驗。依法操作,結果見表1。預試結果表明,本品在5mg·ml-1以下濃度對細菌內毒素與鱟試劑的反應無干擾作用。

         

         

          2.3 干擾試驗 用BET水和5mg·ml-1的供試品溶液分別復溶TAL,然后將每一復溶的TAL分別分為四列,每列4支;對應各列分別加入含細菌內毒素2.0λ、1.0λ、0.5λ、0.25λ四種濃度的溶液。另取BET水和供試品溶液各做2支陰性對照管。37℃恒溫60min,觀察結果,并按Es= lg-1(∑Xs/4),Et= lg-1(∑Xt/4)計算Es和 Et。結果見表2。

         

          由表2可知, Es在0.5~2.0λ之間,且Et 在0.5~2.0Es之間,說明5mg·ml-1的供試品濃度對細菌內毒素與鱟試劑的反應無干擾作用。

         

          2.4 樣品內毒素檢查 取供試品,按中國藥典2005年版二部附錄Ⅺ E細菌內毒素檢查法,分別用兩個廠家靈敏度為0.25 EU·ml-1的鱟試劑檢查,結果見表3。表3顯示,三批樣品細菌內毒素檢查均符合規定。

         

         

          3 討論

         

          3.1 上述試驗研究表明,本品在稀釋濃度下無干擾作用,可進行細菌內毒素檢查。

         

          3.2 根據試驗結果,確定注射用左卡尼?。ㄒ幐瘢?.0g )細菌內毒素檢查方法為:取本品,依法檢查(中國藥典2005年版二部附錄Ⅺ E),每1mg的左卡尼汀中含內毒素的量應小于0.1EU。

         

        【參考文獻】

        [1] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:化學工業出版社,2005,附錄:85~88.

         

         

        1 左卡尼汀的藥代動力學

        左卡尼汀是具有生物活性的天然化合物,常以鹽酸鹽的形式存在,為水溶性季銨類化合物,分布在肌肉、心肌、骨骼肌的含量較高,主要在肝、腎、腦中合成,左卡尼汀不與血漿蛋白結合,生物半衰期為l7h,其排泄途徑取決于給藥途徑,靜脈注射12h內,從尿中回收大約7%,24h內大約8%;口服給藥尿中回收10%。

         

        2 左卡尼汀的藥理作用

         

        左卡尼汀是哺乳動物能量代謝中需要的體內天然物質,其主要功能是促進脂類代謝。在缺氧、缺血時,脂酰-CoA堆積,線粒體內的長鏈脂??嵬∫捕逊e,游離卡尼汀因大量消耗而減低。缺血缺氧導致ATP水平下降,細胞膜和亞細胞膜通透性升高,堆積的脂酰-CoA可致膜結構改變,膜相崩解而導致細胞死亡。另外,缺氧時以糖無氧酵解為主,脂肪酸等堆積導致酸中毒,離子紊亂,細胞自溶死亡。足夠量的游離卡尼汀可使堆積的脂酰-CoA進入線粒體內,減少其對腺嘌呤核苷酸轉位酶的抑制,使氧化磷酸化得以順利進行。

        左卡尼汀是肌肉細胞尤其是心肌細胞的主要能量來源,腦、腎等許多組織器官亦主要靠脂肪酸氧化供能??嵬∵€能增加NADH細胞色素C還原酶、細胞色素氧化酶的活性、加速ATP的產生,參與某些藥物的解毒作用。對于各種組織缺血缺氧,左卡尼汀通過增加能量產生而提高組織器官的供能

         

        3 左卡尼汀的臨床應用

        3.1 心血管疾病

        人類心肌細胞所需能量60%-80%來自于脂肪代謝,因此補充左卡尼汀可促進心肌細胞內脂肪酸的氧化分解,為心臟提供更充足的能量,具有心肌保護作用。左卡尼汀還具有直接正性肌力、擴張冠脈、改善血流動力學等作用,可以改善心功能、減少心絞痛發作,降低急性心肌梗死患者病死率,增強缺血再灌注心肌中糖的有氧氧化,促進再灌注心肌恢復從脂肪酸氧化獲取能量,降低自由基含量,減輕再灌注損傷。

        3.1.1 心肌梗死

        Sir等報道5l例急性心肌梗死患者治療組與對照組發生心絞痛的比例分別為17.16%和36%,發生心律失常分別為13.4%和28.0%,均具高度統計學意義,提示左卡尼汀對心肌梗死的隨機雙盲安慰劑對照試驗顯示,左卡尼汀治療組與對照組的射血分數、收縮末期容積和舒張末期容積在治療后均無顯著差異,提示左卡尼汀并不能改善心肌梗死患者的左室功能。左淑波等報道174例急性心肌梗死患者,且發病24h內住院存活超過24h者,隨機分為治療組及對照治療加組,其中治療組86例,對照組88例,治療組于心肌梗死后24-48h內給予左卡尼汀,監護期間劑量減半,給藥劑量為每日4-6g。其他治療如溶栓、阿司匹林、肝素、硝酸鹽、血管緊張素轉換酶抑制劑等兩組基本相似。結果顯示,心衰發生率治療組較對照組減少11.1%,有顯著差異性,表明左卡尼汀對減少心衰的發生有明顯作用,而且無明顯不良反應。

        3.1.2 心絞痛

        心肌局部缺血時心肌細胞內左卡尼汀含量減少40%以上,及時補充左卡尼汀對缺血性心臟病有一定療效。慢性心絞痛患者予常規治療加口服左卡尼汀5-6g/d,對照組予常規治療加安慰劑,1天后治療組心功能和生活質量明顯改善,且常規治療心臟病的藥物用量較對照組明顯減少,發生心功能衰竭和死亡者也明顯減少。夏華玲等選擇46例冠心病不穩定型心絞痛伴高脂血癥患者,隨機分為兩組,一組加用左卡尼汀,另一組應用硝酸酯類藥物作為對照,服藥4周。結果發現左卡尼汀治療不穩定型心絞痛療效肯定,并與硝酸酯類藥相似,且可還降低血總膽固醇、三酰甘油,升高高密度脂蛋白。

        3.1.3 充血性心力衰竭

        心肌細胞能量代謝失調是慢性充血性心衰的病理機制之一,減少過度的心肌能量消耗和改善心肌能量代謝可改善心衰預后。喻文琴選擇92例慢性心衰患者,在兩組均給予血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、利尿劑和或洋地黃等常規治療的基礎上,隨機分為治療組50例和對照組42例,以左卡尼汀3.0g加入0.9%氯化鈉溶液100ml,靜脈滴注,1次/d,15天后改為口服制劑,1.0g,3次/d,總療程共3個月,3個月后,治療組比對照組超聲心動圖示左室射血分數顯著提高,臨床心功能明顯改善。

        Rizos報道37例擴張型心肌病引起的充血性心力衰竭患者常規治療加口服左卡尼汀2g/d,對照組33例予常規治療加安慰劑,3天后治療組死亡l例,對照組死亡6例。結果表明治療組存活期顯著長于對照組(P<0.015),治療組臨床癥狀較對照組有明顯減輕。實驗研究證明,丙?;罂嵬∧苊黠@改善充血性心力衰竭模型鼠的左室功能,治療后內質膜腺苷酰環化酶活性、內質膜Na+-K+-ATP酶活性和內質膜依賴Na+攝Ca2+活性均顯著高于對照。

        3.1.4 治療急性有機磷中毒心肌損害

        急性中、重度有機磷毒合并心肌損害,易加重病情影響愈后。徐向陽等把118例中、重度有機磷中毒患者隨機分為兩組,治療組56例,對照組62例,兩者均采用常規治療,治療組在此基礎上加用左卡尼汀,結果治療組心肌損害發生率明顯低于對照組,發生心肌損害后恢復時間明顯比對照組短,說明左卡尼汀不僅能夠降低急性有機磷中毒的心肌損害發生率,而且能使發生心肌損害后的恢復率提高,恢復時間縮短。

        3.1.5 急性病毒性心肌炎

        王瑋瑋等將54例急性病毒性心肌炎患者隨機分為治療組3l例和對照組23例,兩組采用相同基礎治療,治療組用左卡尼汀1.0加入10%葡萄糖溶液250ml,靜脈滴注,1次/d,10天為1個療程。左卡尼汀治療組總有效率為93.5%,明顯優于對照組87.0%(P<0.05)。左卡尼汀參與心肌脂肪代謝過程,改善心肌能量代謝,發揮保護受損心肌的作用。

        3.2 肝臟疾病

        3.2.1 非酒精性脂肪肝

        崔嵐等研究發現應用左卡尼汀治療非酒精性脂肪肝79例,顯效64例(81.0%),有效9例(11.4%),總有效率為92.4%,無效6例(7.6%),效果明顯優于非諾貝特?;颊弑彼岚被D移酶(ALT),r-谷氨酰轉移酶(GGT)和總膽固醇(Tc)均有不同程度下降,其機制是左卡尼汀減少了肝內脂肪浸潤,促進肝細胞的修復,同時解除了因脂肪浸潤而造成的小膽管和毛細膽管的損害及阻塞,改善了肝臟損害。

        3.2.2 病毒性肝炎

        慢性病毒性肝炎患者血漿左卡尼汀水平顯著高于正常人,可能與肝細胞受損后細胞內左卡尼汀漏入血液循環有關,有研究報道復方卡尼汀對改善慢性病毒肝炎患者乏力、納差等癥狀及促進血漿丙氨酸轉氨酶水平恢復有較好作用,遠期療效穩定。

        3.2.3 肝硬化

        慢性肝患者血漿左卡尼汀水平與白蛋白、甘油三酯、7谷氨酰轉肽酶水平有關(P<0.05)。肝硬化患者補充左卡尼汀可提高血漿白蛋白水平和肝臟左卡尼汀水平。

        3.3 治療腦梗死

        林修等(11)報道急性腦梗死患者常規治療加靜脈滴注左卡尼汀2-3g/d,對照組6l例予常規治療加靜脈滴注復方丹參20ml/d,28天后治療組基本痊愈19%,總有效率80%,均顯著高于對照組(基本痊愈率10%),總有效率55%,兩者均P<0.05,且治療組神經功能損傷程度評分顯著低于對照組,提示左卡尼汀能有效治療急性腦梗死。

        3.4 阿爾茨海默病

        Montgomery等對乙酰左卡尼汀治療輕度認知損害和輕度阿爾茨海默病的隨機雙盲對照I臨床試驗做了分析結果表明補充乙酰左卡尼汀對患者的臨床分級和神經精神測驗評分有明顯改善,提示乙酰左卡尼汀能延緩癡呆惡化程度。

        3.5 腎臟疾病

        3.5.1 配合膜透析治療腎功能衰竭

        慢性腎衰腹膜透析患者由于左卡尼汀攝人量少,腎臟合成降低以及腹腔透析丟失等因素出現左卡尼汀缺乏,使長鏈脂肪酸氧化缺陷,細胞能量產生不足,以及一些中間體代謝紊亂。體力、精神狀態、食欲明顯改善,營養參數明顯提高,脂類代謝得以糾正。

        3.5.2 腎性貧血

        羅家琳等把63例血液透析4周以上的患者隨機分成對照組32例,治療組3l例,均給予促紅細胞生成素采用保守治療,治療組加左卡尼汀,l2周以后,治療組Hb及HCT升高明顯高于對照組,血壓升高發生率治療組明顯低于對照組。黃珍珍等將52例維持性血液透析患者隨機分為觀察組和對照組兩組,每組26例,觀察組給予左卡尼汀及r-HuEPO治療,對照組給予等容積生理鹽水及r-HuEPO治療,療程為16周。治療前、后每4周測定血紅蛋白(Hb)、紅細胞壓積(HCT)和主要生化指標。結果觀察組Hb和HCT上升幅度明顯高于對照組(P<0.05);而且觀察組r-HuEPO的每周平均用量較對照組少,兩組比較差異有統計學意義(P<0.05);同時左卡尼汀注射16周后兩組的各項血清生化指標穩定。結論左卡尼汀聯合r-HuEPO治療能有效改善維持性血透患者的腎性貧血,并可降低r-HuEPO不良反應的發生率。

        3.5.3 血液透析低血壓

        劉焱等選擇血液透析后低血壓患者,采用自身前后對照的前瞻性研究方法,分別于每次透析后靜脈注射左卡尼汀,前2個月每次2.0g,以后每次1.0g,分別觀察治療前1周內和治療1個月后的1周內、治療2個月后的1周內、治療4個月后的1周內的患者血壓情況、低血壓發生次數、低血壓癥狀及干體質量情況。研究發現:常規予以補充左卡尼汀后可明顯改善患者低血壓狀態。在干體質量及超濾量無明顯變化的情況下,可提高患者的平均動脈壓,減少低血壓發生次數,減少醫護人員的干預,提高患者對低血壓的耐受性,此作用在應用左卡尼汀2個月時接近高峰,以后基本穩定在一平穩狀態。

        3.6 內分泌系統

        3.6.1 甲狀腺功能亢進

        有學者研究報道對50例甲狀腺功能亢進患者應用LT4治療加左卡尼汀或安慰劑,結果表明,安慰劑對照組病情惡化,左卡尼汀組病情均有所好轉,2種劑量組(2g/d、4g/d)間無顯著差異,停用左卡尼汀改用安慰劑后病情再次惡化。結果表明左卡尼汀治療甲亢有效,并能促進礦物質吸收,提高骨密度。

        3.6.2 糖尿病

        李麗疆將48例確診為糖尿病足的患者隨機分為西藥常規治療組(常規組)和左卡尼汀綜合治療組(左卡尼汀組),結合下肢動脈彩色多普勒、血液流變學及潰瘍愈合狀況評價臨床療效。結果發現兩組患者治療后,上述指標均有不同程度改善,左卡尼汀組較常規組治療后下肢動脈血流明顯加快(P<0.01);血液粘度明顯下降(P<0.01);足部癥狀明顯緩解。表明注射用左卡尼汀能夠明顯改善糖尿病足血運及局部營養代謝狀況。王詠梅等研究表明左卡尼汀能增強機體對葡萄糖的利用,降低血糖濃度,還能降低全血低切粘度。血粘度下降對減少糖尿病伴高血壓患者心腦血管事件有積極意義。

        4 其他

        左卡尼汀除治療上述疾病以外,還對其他慢性疲勞性肌病、間歇性跛行、21—三體綜合征、男性不孕癥、產后子宮收縮不良都有輔助治療作用。

         

        5 左卡尼汀的藥物作用

         

        根據臨床潛在的意義,接受丙戊酸的患者需增加左卡尼汀的用量。

         

        6 左卡尼汀的不良反應

         

        主要為一過性的惡心和嘔吐,身體出現特殊氣味、惡心和胃炎不常發生,由于引起這些反應的病理復雜,很難估測這些反應得發生率??诜蜢o脈注射左卡尼汀引起癲癇發作,不論先前是否有癲癇病史,先前有癲癇發作的患者,可誘發癲癇或使癲癇加重。在一項慢性血透患者雙盲、安慰劑對照試驗中,出現的不良反應(不考慮因果關系,僅報道發生率≥5%的反應)主要有:

        1 全身系統:胸痛、感冒癥狀、頭痛、注射部位反應、疼痛等。

        2 心血管系統:心血管異常、高血壓、低血壓、心動過速等。

        3 消化系統:腹瀉、消化不良、惡心、嘔吐等。

        4 內分泌系統:甲狀腺異常等。

        5 血液淋巴系統:貧血等。

        6 代謝系統:高鈣血癥、高鉀血癥、血容量增多癥等。

        7 神經系統:頭暈、失眠、壓抑等。

        8 呼吸系統:咳嗽、咽喉炎、鼻炎等。

        9 皮膚:瘙癢、皮癥。

        10 泌尿系統:腎功能異常等。

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